จากกรุงเทพฯ ใช้เส้นทางหลวงหมายเลข 1 (พหลโยธิน) ถึงวังน้อยแล้วแยกเข้าทางหลวงหมายเลข 32 (สายเอเซีย) ผ่านอยุธยา อ่างทอง สิงห์บุรี ชัยนาท เข้านครสวรรค์ แล้วใช้เส้นทางสาย 117 ตรงสู่พิษณุโลก รวมระยะทาง 337 กิโลเมตร เป็นเส้นทางที่สะดวกที่สุด หรือจากสิงห์บุรี ใช้เส้นทางสายอินทร์บุรี-ตากฟ้า (ทางหลวงหมายเลข 11) จนถึงทางหลวงหมายเลข 12 (พิษณุโลก-หล่มสัก) ที่เขตอำเภอวังทอง เลี้ยวซ้ายไปอีก 17 กิโลเมตร เข้าสู่พิษณุโลกรวมระยะทางประมาณ 450 กิโลเมตร หากใช้เส้นทางที่ผ่านเพชรบูรณ์และหล่มสัก แยกซ้ายเข้าทางหลวงหมายเลข 12 ช่วงหล่มสัก-พิษณุโลกระยะทางประมาณ 100 กิโลเมตร จะผ่านแหล่งท่องเที่ยวสองข้างทางหลายแห่ง

จากสถานีขนส่งหมอชิต 2 มีบริการรถโดยสารธรรมดา และรถโดยสารปรับอากาศไปยังพิษณุโลกตลอดวัน สอบถามรายละเอียดได้ที่ บริษัท ขนส่ง จำกัด โทร. 0 2936 2852-66 หรือ www.transport.co.th และที่สถานีขนส่งพิษณุโลก โทร. 0 5524 2430 รถประจำทางปรับอากาศ ติดต่อ พิษณุโลกยานยนต์ทัวร์ โทร. 0 2936 2924-5 หรือ 0 5525 8647 เชิดชัยทัวร์ โทร. 0 2936 0199 หรือ 0 5521 1922 วินทัวร์ โทร. 0 2936 3753 หรือ 0 5524 3222

นอกจากนี้ยังมีรถ บขส. บริการระหว่างพิษณุโลกกับจังหวัดต่างๆ ได้แก่ อุตรดิตถ์ แพร่ ลำปาง เชียงใหม่ สุโขทัย ตาก (แม่สอด) พิจิตร เพชรบูรณ์ และขอนแก่น ทุกวัน